近日，中山大學(xué)附屬第七醫(yī)院何裕隆、張常華教授團(tuán)隊(duì)在《自然》雜志發(fā)表最新研究成果。研究首次揭示了一種DNA修復(fù)蛋白（NBS1）蛋白乳酸化修飾在腫瘤化療耐藥中的關(guān)鍵調(diào)控作用，解開了腫瘤糖代謝和耐藥機(jī)制百年謎題。

“研究不僅揭示了腫瘤細(xì)胞如何通過糖代謝抵抗化療，還篩選出一種能有效阻斷腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生耐藥性的靶向藥物，將對(duì)腫瘤診斷與治療產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響。研究還為腫瘤免疫治療、腫瘤復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移等問題研究開辟了新視角，有望突破腫瘤化療耐藥治療的瓶頸?！睆埑ＨA說。

腫瘤放化療是目前癌癥臨床治療的一種常規(guī)手段，腫瘤患者在接受放化療、靶向藥物治療初期通常能取得很好的療效。但伴隨著療程增加，腫瘤細(xì)胞會(huì)逐漸產(chǎn)生耐藥性，治療效果大打折扣。據(jù)張常華介紹，這是因?yàn)槟[瘤細(xì)胞在受到化療藥物攻擊時(shí)，會(huì)緊急啟動(dòng)“自我保護(hù)”機(jī)制，迅速升級(jí)防御系統(tǒng)，繼續(xù)生長和擴(kuò)散。

腫瘤細(xì)胞為何會(huì)具有如此強(qiáng)的自我修復(fù)和應(yīng)變能力？腫瘤細(xì)胞的耐藥機(jī)制何以破解？

100多年前就有科學(xué)家指出，腫瘤細(xì)胞與正常細(xì)胞不同，無論在有氧還是無氧環(huán)境下，它們都會(huì)通過糖酵解途徑代謝，并產(chǎn)生大量乳酸。但百年來醫(yī)學(xué)界一直無法解釋清楚，腫瘤細(xì)胞為何會(huì)通過這種高消耗低產(chǎn)能的方式進(jìn)行代謝。

2019年，一篇發(fā)表在《自然》雜志上的論文吸引了研究團(tuán)隊(duì)成員陳恒星博士的注意。該研究稱，乳酸可以作為酰化修飾的供體，調(diào)控底物蛋白功能。一直以來，乳酸被視為一種“代謝廢物”，并未引起過多關(guān)注，而這篇論文恰好指出乳酸并非毫無用處。這啟發(fā)陳恒星思考“腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生大量乳酸，到底是用來干什么”。

在此背景下，研究團(tuán)隊(duì)圍繞三大關(guān)鍵科學(xué)問題開展研究：乳酸是否以乳酸化修飾的形式參與腫瘤進(jìn)展過程？是否會(huì)在腫瘤化療耐藥過程中發(fā)揮重要作用，其具體機(jī)制是什么？能否通過干預(yù)乳酸化修飾逆轉(zhuǎn)化療耐藥？

原來，腫瘤細(xì)胞在利用乳酸進(jìn)行“自救”。歷時(shí)四年，研究團(tuán)隊(duì)通過蛋白質(zhì)組、代謝組和乳酸化修飾組學(xué)等開展實(shí)驗(yàn)論證。通過分析新輔助化療敏感或耐藥的胃癌腫瘤組織標(biāo)本，發(fā)現(xiàn)在耐藥腫瘤組織中，糖酵解通路顯著上調(diào)，乳酸水平顯著上升。研究結(jié)果顯示，乳酸在腫瘤細(xì)胞中可通過促進(jìn)乳酸化過程，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞DNA的損傷修復(fù)能力。當(dāng)腫瘤細(xì)胞受到放化療的損傷時(shí)，它們可以快速修復(fù)受損的DNA，從而降低放化療的效果，導(dǎo)致耐藥發(fā)生。這解答了腫瘤細(xì)胞有氧糖酵解功能作用這一困擾全球醫(yī)學(xué)界的百年謎題。