科技日?qǐng)?bào)訊 （記者代小佩）近日，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院（中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液學(xué)研究所）團(tuán)隊(duì)在血液學(xué)領(lǐng)域著名期刊《血液》在線發(fā)表文章，首次揭示轉(zhuǎn)運(yùn)核糖核酸（tRNA）假尿苷修飾影響紅細(xì)胞生成的關(guān)鍵機(jī)制，并驗(yàn)證了哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信號(hào)通路抑制劑能改善環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞性貧血（MLASA）患者的紅細(xì)胞生成及貧血癥狀。

假尿苷修飾是細(xì)胞中最常見的核糖核酸（RNA）修飾形式，其異常水平與MLASA、線粒體肌病、乳酸酸中毒等多種疾病密切相關(guān)。不過，假尿苷修飾對(duì)紅細(xì)胞生成的具體影響尚未明確，MLASA也缺乏有效治療手段。

研究團(tuán)隊(duì)對(duì)一例伴有MLASA患者進(jìn)行相關(guān)基因測(cè)序后發(fā)現(xiàn)，該患者攜帶假尿苷合成酶PUS1基因突變。通過構(gòu)建攜帶該基因突變的MLASA患者源性誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（MLASA-iPSCs）、CRISPR-Cas9原位修復(fù)株，以及建立相應(yīng)的基因突變小鼠模型，研究團(tuán)隊(duì)揭示了MLASA-iPSCs和MLASA小鼠紅細(xì)胞分化異常的關(guān)鍵機(jī)制是線粒體功能障礙和蛋白質(zhì)合成受損。

研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，突變體PUS1導(dǎo)致線粒體部分tRNA假尿苷修飾喪失、豐度下降，即使補(bǔ)充與呼吸鏈或血紅素合成相關(guān)的線粒體補(bǔ)充劑也不能有效促進(jìn)紅細(xì)胞分化。研究團(tuán)隊(duì)經(jīng)過分析還發(fā)現(xiàn)，mTOR信號(hào)通路存在大量異常活化。在此基礎(chǔ)上，研究人員使用mTOR抑制劑雷帕霉素促進(jìn)了MLASA-iPSCs的紅細(xì)胞分化，并在小鼠模型中觀察到治療效果。研究團(tuán)隊(duì)在臨床使用雷帕霉素治療也顯著改善了MLASA患者貧血癥狀。

“此工作不僅揭示了線粒體中假尿苷修飾在紅細(xì)胞生成過程中的新角色，而且為治療MLASA和其他可能與線粒體功能障礙相關(guān)的貧血癥提供了新途徑?！痹撜撐墓餐ㄓ嵶髡咧?、中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院主任醫(yī)師施均說。