從果蠅到小鼠，再到人類(lèi)，一系列證據(jù)表明，一些自相殘殺的細(xì)胞們可能導(dǎo)致罕見(jiàn)的人類(lèi)免疫缺陷。而現(xiàn)在，這一發(fā)現(xiàn)可能為治療癌癥帶來(lái)新的希望。
美國(guó)加州大學(xué)圣巴巴拉分校分子、細(xì)胞和發(fā)育生物學(xué)教授丹尼斯·蒙特爾稱(chēng)，新研究將人們從非?；镜募?xì)胞生物學(xué)，帶到解釋人類(lèi)疾病原理并利用這些知識(shí)展開(kāi)癌癥治療。這中間的每一步，都是一個(gè)重大發(fā)現(xiàn)，它們一并出現(xiàn)在《美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院刊》上發(fā)表的一篇論文中。
6—8個(gè)“罪犯”滅掉900個(gè)成員
“案件”的主角是Rac2基因和它編碼的蛋白質(zhì)。
Rac2是人類(lèi)的3個(gè)Rac基因之一。Rac家族在進(jìn)化中非常古老?？梢哉f(shuō)，它是細(xì)胞運(yùn)動(dòng)中幾乎通用的調(diào)節(jié)劑。但早在20世紀(jì)90年代，蒙特爾就注意到Rac蛋白的一種過(guò)度活躍形式，其僅僅是在果蠅卵室的少數(shù)細(xì)胞中表達(dá)，就破壞了整個(gè)組織：在6—8個(gè)細(xì)胞中表達(dá)這種活性Rac，就會(huì)殺死整個(gè)組織，而該組織由大約900個(gè)細(xì)胞組成。
為什么會(huì)這樣？它為何有這么大殺傷力？
越來(lái)越多的證據(jù)表明，細(xì)胞進(jìn)食（也稱(chēng)為同類(lèi)相食）與組織破壞有關(guān)。在正常的果蠅卵發(fā)育中有一個(gè)步驟，其中某些細(xì)胞會(huì)吃掉它們的鄰居。這種自相殘殺并不罕見(jiàn)：每秒鐘都有數(shù)百萬(wàn)個(gè)舊紅細(xì)胞以這種方式從人體中消失。
Rac2正是這種相食過(guò)程的一個(gè)組成部分，因?yàn)镽ac會(huì)幫助進(jìn)食細(xì)胞包裹其目標(biāo)。
但蒙特爾團(tuán)隊(duì)看到這個(gè)持續(xù)困擾人們25年的“舊案”破解時(shí)，依然疑惑：它是只發(fā)生在果蠅發(fā)育這個(gè)小眾領(lǐng)域嗎？這一結(jié)果會(huì)擴(kuò)大嗎？
至關(guān)重要的T細(xì)胞消失了
在“舊案”取得突破的時(shí)候，蒙特爾在《血液》雜志上看到了一項(xiàng)有趣的研究。這篇論文發(fā)現(xiàn)，3名完全無(wú)關(guān)的患有復(fù)發(fā)性感染的患者，竟然具有完全相同的突變，該突變過(guò)度激活了血細(xì)胞中產(chǎn)生的Rac2蛋白。蒙特爾意識(shí)到，自己實(shí)驗(yàn)室在果蠅身上的最新發(fā)現(xiàn)可能會(huì)揭示這個(gè)謎團(tuán)。
患者的突變只是輕微激活，但足以讓他們都遭受多種感染，最終需要骨髓移植。血液檢查顯示，這些患者幾乎沒(méi)有T細(xì)胞了，而這是一種對(duì)免疫系統(tǒng)至關(guān)重要的特殊白細(xì)胞。
與此同時(shí)，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院一個(gè)團(tuán)隊(duì)將Rac2突變插入小鼠體內(nèi)，發(fā)現(xiàn)同樣神秘的“T細(xì)胞消失案”發(fā)生。具有過(guò)度活躍Rac的T細(xì)胞在動(dòng)物的骨髓中正常發(fā)育，并遷移到胸腺，在那里它們繼續(xù)成熟，沒(méi)有發(fā)生任何事故。但后來(lái)它們突然消失了。這帶來(lái)了新的謎團(tuán)：是什么導(dǎo)致T細(xì)胞消失？
蒙特爾團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，患者們的先天免疫細(xì)胞（如具有活性Rac2的中性粒細(xì)胞）正在吃掉T細(xì)胞，就像具有活性Rac的果蠅細(xì)胞吃掉卵室一樣。他們又將注意力轉(zhuǎn)向比中性粒細(xì)胞更“貪婪”的巨噬細(xì)胞。進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)觀察到，具有過(guò)度活躍Rac的巨噬細(xì)胞，吃掉了更多的細(xì)胞，這證實(shí)了研究團(tuán)隊(duì)的假設(shè)。
反復(fù)地比照和研究后，團(tuán)隊(duì)對(duì)人類(lèi)患者“T細(xì)胞消失案”的最可能的解釋是：巨噬細(xì)胞“進(jìn)食”增加與T細(xì)胞本身的脆弱性增加相關(guān)。
這一次，他們解決了一個(gè)人類(lèi)醫(yī)學(xué)之謎。
“有能力就去殺死癌細(xì)胞吧”
這些影響終于在2020年1月擴(kuò)大。研究合作者梅根·莫里西將巨噬細(xì)胞編程為一種治療癌細(xì)胞的新方法CAR-M。因?yàn)槟镂靼l(fā)現(xiàn)，可以誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞吃得更多，而且，它們的這種能力會(huì)消耗并殺死整個(gè)癌細(xì)胞。
換句話說(shuō)，這為臨床醫(yī)生提供一種方法：既然巨噬細(xì)胞有這個(gè)能力，那就可將修飾后的巨噬細(xì)胞用于集中攻擊癌細(xì)胞。人們還不需要擔(dān)心這種工程細(xì)胞會(huì)吃掉患者重要的T細(xì)胞，因?yàn)門(mén)細(xì)胞不會(huì)有活躍的Rac2突變。
目前大熱的CAR-T癌癥療法，正是使用CAR受體和患者自身的T細(xì)胞來(lái)攻擊和破壞癌癥。它對(duì)白血病和淋巴瘤等癌癥有效，但對(duì)乳腺癌、肺癌和結(jié)腸癌幾乎無(wú)效。CAR-M可算CAR-T的“新表親”，最近已進(jìn)入人體臨床試驗(yàn)，到目前為止，都是安全的。
研究人員已經(jīng)為這項(xiàng)技術(shù)申請(qǐng)了臨時(shí)專(zhuān)利RaceCAR-M，并邀請(qǐng)生物技術(shù)公司合作進(jìn)一步開(kāi)發(fā)。團(tuán)隊(duì)還需要探究，RaceCAR-M療法究竟可成功靶向多少種癌癥。
這項(xiàng)了不起的研究，幫助科學(xué)家破解了長(zhǎng)期無(wú)法解釋的人類(lèi)免疫缺陷的謎案。有趣的是，“一個(gè)又一個(gè)謎團(tuán)，而Rac竟然是每個(gè)謎團(tuán)的答案”。最終，科學(xué)家成功利用新的知識(shí)，增強(qiáng)了人類(lèi)對(duì)付癌癥的武器包。（記者 張夢(mèng)然）
